En el año 1971 Archie Cochrane leyó su conferencia para la beca Rock Carlin en el Nuffield Provincial Hospital Trust en Londres1. Effectiveness and efficiency. Random reflections on health services es el hito fundacional de lo que hoy conocemos como Medicina Basada en la Evidencia (MBE) o, como suele nombrarse en una traducción más acertada, medicina basada en pruebas (Evidence Based Medicine, EBM). En muchos aspectos, puede considerarse el punto de transición a la medicina moderna y a la forma en que hoy entendemos la práctica de la medicina y sobre todo la investigación clínica. Es también el momento del encumbramiento del ensayo clínico aleatorizado como herramienta fundamental en la investigación biomédica, particularmente en la investigación terapéutica. Es importante recordar el contexto histórico en el que esto sucedió, que queda perfectamente reflejado en una frase del propio Cochrane en el texto: “… at Cambridge … I remember being advised by the most distinguished people that the best research should be utterly useless…”.
Hoy en día resulta obvio que la investigación no es un fin en sí misma, pero centrémonos en la evidencia y en el ensayo clínico.
En el año 2003 una de las revistas médicas más prestigiosas, el BMJ, publicó un artículo aparentemente absurdo que planteaba la aplicación del ensayo clínico aleatorizado para demostrar la utilidad del uso del paracaídas para prevenir lesiones al saltar de un avión2. El artículo está planteado como una revisión sistemática y discute la existencia de evidencias a favor y en contra (si bien la mayoría a favor) y las evidentes dificultades para llevar a cabo un ensayo clínico que permita obtener la ansiada evidencia. La conclusión es que el ensayo clínico no siempre es factible.
Sin necesidad de llegar a estos extremos, debemos recordar el espíritu del texto de Archie Cochrane y aclarar que la MBE se refiere a la Medicina Basada en la mejor evidencia posible. En la jeraquía de la calidad de evidencia, efectivamente el ensayo clínico aleatorizado se encuentra en la cima (en realidad, el meta-análisis de ensayos clínicos), pero no solo existen otros grados de evidencia de menor rango, sino que además, según las circunstancias, puede simplemente no ser posible obtener pruebas de la máxima calidad a través de un ensayo clínico.
Para el manejo del Cáncer de Cabeza y Cuello en general (y del de orofaringe en particular) disponemos de tres herramientas terapéuticas: la cirugía, la radioterapia y el tratamiento sistémico con quimioterapia “clásica” o bioterapia/inmunoterapia. Los dos primeros son tratamientos locales y al menos uno de ellos debe incluirse siempre en un tratamiento con intención curativa, dado que los tratamientos sistémicos de los que disponemos actualmente no son eficaces de forma aislada para el control de la enfermedad. Normalmente utilizamos la expresión de “esquema terapéutico”, que incluye una opción entre alternativas y una secuencia temporal. En la mayoría de las situaciones, particularmente en el primer nivel de decisión, encontramos varias alternativas de tratamiento igualmente aceptables. Entre ellas, la dicotomía clásica está entre los tratamientos quirúrgicos y los no quirúrgicos.
El tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello, especialmente para los tumores avanzados, se asocia a una elevada morbilidad, a menudo con un impacto muy importante en la calidad de vida de los pacientes en relación con las secuelas funcionales. Si queremos incluir al paciente en un ensayo clínico, deberemos además explicarle el proceso de aleatorización. Estas explicaciones son arduo complicadas y a menudo el ensayo simplemente no es factible en la práctica cuando queremos hacerlo dirigido al tratamiento de primera elección. Por este motivo, es inhabitual disponer de evidencias procedentes de ensayos clínicos aleatorizados para aplicar en esta primera decisión terapéutica.
Existen determinadas partes del proceso en las que esto es más sencillo. Es posible comparar un esquema de tratamiento sistémico con otro (por ejemplo, quimioterapia “convencional” versus inmunoterapia) o un protocolo de irradiación con otro (como en los ensayos de desescalada de dosis de irradiación)3. Un factor de confusión añadido es que la financiación de los estudios produce habitualmente un sesgo de volumen de información hacia los tratamientos que al financiador le interesan. Esto no invalida los resultados de estos estudios, pero cambia el foco de atención. Por eso no debemos perder la perspectiva: que haya mucha y muy buena información respecto a que C es mejor que B no implica que C sea mejor que A. Así que un protocolo de irradiación sea mejor que otro, o que un esquema de tratamiento sistémico mejore los resultados del previo, no significa que sea mejor irradiar o hacer tratamiento sistémico que operar en primer lugar. De hecho, no aporta ninguna información en relación con esta primera decisión, que es en realidad la más importante, porque va a condicionar todo el manejo posterior. Es decir, la decisión más importante del tratamiento, debemos tomarla sin la ayuda de evidencia de la máxima calidad.
Una buena forma de ejemplificar estas ideas es revisando el cuadro de categorías de evidencia y consenso de las guías NCCN (National Comprehensive Cancer Network), las mas utilizadas:
- Categoría 1. Basada en evidencia de alto nivel. Hay consenso NCCN uniforme en que la intervención es apropiada
- Categoría 2A. Basada en evidencia de menor nivel. Hay consenso NCCN uniforme en que la intervención es apropiada.
- Categoría 2B. Basada en evidencia de menor nivel. Hay consenso NCCN en que la intervención es apropiada.
- Categoría 3 Basada en evidencia de cualquier nivel. Hay desacuerdo NCCN en que la intervención es apropiada.
Por defecto, todas las recomendaciones de estas guías, salvo que se especifique lo contrario, son de categoría 2A (“basada en evidencia de menor nivel…”). De hecho, ninguna en el primer nivel de decisión en cáncer de cabeza y cuello es de categoría 1.
En los últimos años la introducción de la cirugía robótica transoral (TORS, TransOral Robotic Surgery) ha supuesto una auténtica revolución en la forma de abordar el manejo del cáncer de orofaringe. ¿Existen ensayos clínicos respecto a la aplicación de la cirugía robótica para el cáncer de orofaringe? Por supuesto que sí, aunque son muy pocos y por tanto podemos revisarlos individualmente.
El estudio ORATOR (Oropharynx: RAdiation vs TransOral Robotic surgery), promovido por un grupo canadiense, se registró por primera vez en 2012 (fecha de inicio junio 2012, fecha estimada de finalización junio 2021), publicó su protocolo en 20134 y presentó sus últimas conclusiones en 20195. Ha sido el planteamiento más ambicioso, con aleatorización entre cirugía robótica y radioterapia, para estadios iniciales (I y II). Es un estudio multicéntrico internacional que solo consiguió incluir a 34 pacientes en cada grupo en 5 años. No se demostraron diferencias estadísticamente significativas en los objetivos evaluados (calidad de vida, supervivencia global, supervivencia libre de progresión, toxicidad y disfagia). Se encontró un perfil diferencial de eventos adversos y se concluyó que los pacientes deberían ser informados y participar en la decisión terapéutica, que habría de tomarse en el seno de un comité multidisciplinar (todo lo cual son obviedades). Recientemente se han publicado sus resultados a largo plazo sin más aportaciones relevantes6.
Hay un ensayo europeo (ClinicalTrials.gov identifier NCT number: NCT02984410) de la EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) abierto en noviembre de 2017, que aspira a reclutar 160 pacientes, comparando radioterapia con cirugía transoral sin especificaciones técnicas (acepta tanto la cirugía robótica como la microcirugía láser transoral como otras opciones, con el criterio “best of surgery“). Hasta la fecha no se han publicado resultados, ni se conoce la situación del reclutamiento. En la última versión del protocolo se ha aplazado la fecha de finalización del estudio a enero de 2028.
El centro médico universitario de Hamburg-Eppendorf abrió en junio de 2017 un ensayo para tumores avanzados de orofaringe resecables por via oral (www.clinicaltrialsregister.eu EudraCT Number: 2016-002163-34). Comparaba cirugía robótica transoral seguida de radioterapia o radioquimioterapia con radioquimioterapia primaria. No hay resultados publicados por el momento.
Desde marzo de 2019, está abierto un ensayo en Dinamarca (ClinicalTrials.gov Identifier NCT number: NCT04124198) en un entorno con unas circunstancias muy particulares, condicionadas por un manejo centralizado de la oncología a nivel nacional y la disponibilidad de un sistema de cirugía robótica en el departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello del Rigshospitalet en Copenague. El ensayo aspira a reclutar 138 participantes con carcinoma de orofaringe y estadio inicial, que aleatorizará entre cirugía transoral robótica y radioterapia. El Rigshospitalet ha ido publicando los resultados de su cohorte de TORS7, pero no del mencionado ensayo.
Por último, hay un ensayo del MD Anderson de Texas (ClinicalTrials.gov Identifier NCT number: NCT02663583), abierto en enero de 2016 y que debería haberse completado en diciembre de 2020, comparando cirugía transoral robótica con radioterapia con protones (IMPT, Intensity Modulated Proton Therapy). Parece claro que la IMPT será una potente herramienta para minimizar los efectos adversos y las secuelas de la radiotearpia en cabeza y cuello, pero también que la actual limitación en la disponibilidad de equipos y el coste del tratamiento la inhabilitan en este momento como tratamiento estándar. No se han publicado resultados.
La mayoría de los ensayos registrados para el tratamiento de cáncer de orofaringe (con la palabra clave “oropharynx cancer” el 3 de mayo de 2021 un total de 580 en el registro americano y en 140 en el europeo), se refieren a la evaluación de la inmunoterapia (cetuximab, nivolumab, pembrolizumab, lenvatiniv, etc) en distintos esquemas de tratamiento no quirúrgicos de primera o segunda línea.
Existe por tanto muy poca evidencia procedente de ensayos clínicos en relación con la cirugía robótica transoral. Por este motivo es importante sacar conclusiones de la información disponible, que procede mayoritariamente de series no aleatorizadas. Sin embargo, por motivos obvios, las series de cirugía robótica son relativamente recientes en el tiempo y se han diseñado en la mayoría de los centros como estudios prospectivos que tienen por tanto una excelente calidad en la recogida de los datos. En todas ellas se ha prestado una particular atención, no solo a la evaluación de los resultados oncológicos habituales (relacionados con la supervivencia y el control de la enfermedad), sino también a los resultados funcionales, particularmente relevantes en el Cáncer de Cabeza y Cuello en general y en el de orofaringe en particular. Los resultados funcionales reflejan el perfil de eventos adversos del tratamiento a corto y largo plazo.
Si revisamos los datos publicados de las distintas series de robótica podemos ver estos resultados. Como ya hemos comentado la serie danesa tiene el interés de que es un programa centralizado en un solo servicio a nivel nacional8. Pero es una serie de solo 30 casos en estadios iniciales, analizada en conjunto independientemende del estatus VPH. La supervivencia global y específica a 5 años es del 90% y del 93% respectivamente.
El grupo de Weinstein de la Universidad de Pensilvania, pionero en la TORS a la que de hecho dio nombre, ha publicado resultados en pacientes VPH- tratados con TORS8. En esta serie el 91,1% fueron estadíos avanzados, lo cual es habitual en VPH- por el tratamiento de la N en la TNM8. Es decir, serían característicamente el grupo de pacientes con las peores expectativas. La supervivencia global a 3 años fue del 85,5%. El mismo grupo analiza su serie de pacientes mayores de 70 años VPH+ (77 pacientes), con una supervivencia global a 3 años del 90,0%. En este caso señalan el beneficio de evitar la quioterapia en pacientes de edad avanzada9.
Otra revisión estadounidense aplicada a este grupo “desfavorable” (VPH-) en base a un registro (NCDB, National Cancer DataBase) identifica 164 casos entre los años 2010 y 201510. La supervivencia global a 5 años es del 78%. En este caso se plantéan por qué inexplicablemente parecen existir reticencias a optar por el tratamiento por TORS en pacientes con cancer de orofaringe VPH+. Otra revisión más reciente sobre el mismo registro hace un análisis comparativo entre los pacientes con cáncer de orofaringe VPH- en estadios I y II, que hacen tratamiento primario por TORS (con/sin adyuvancia) versus los que reciben radioterapia primaria (665 y 183 casos respectivamente)11. Después de ajustar por comorbilidades encuentran una mejor supervivencia global en el grupo quirúrgico con hazard ratio de 1,9 (IC 95% 1,34-2,69). Es el primer estudio que presenta un dato así.
El grupo de la Mayo Clinic publicó una supervivencia global y específica a 5 años del 86% y 94% respectivamente en 314 pacientes tratado primariamente por TORS12. El 93% eran VPH+.
Para hacernos una idea más clara de lo que estas cifras de supervivencia significan, podemos revisar publicaciones realizadas alrededor del año 2000, difícilmente contaminadas de manera sustancial por el VPH. Coincidiendo con las primeras publicaciones de investigación clínica sobre el papel potencial de VPH, encontramos algunas series de cáncer de orofaringe.
Empezamos de nuevo con Dinamarca, en una época en que la opción preferencial en el pais era claramente la radioterapia. En una serie de 289 pacientes con cáncer de orofaringe (266 tratados en radioterapia primaria) la supervivencia global y específica a 5 años fue del 31% y del 44% respectivamente13.
En un estudio del grupo colaborativo frances (GETTEC, Groupe dÉtude des Tumeurs de la Tête et du Cou) en la época del auge de la neoadyuvancia, se incluyeron 318 pacientes con cáncer de orofaringe en un ensayo. La mejor supervivencia global a 5 años fue menor del 50%. En 40 pacientes nunca llegó a controlarse la enfermedad y el 18% del total fallecieron por toxicidad relacionada en el tratamiento sistémico. El ensayo se suspendió antes de finalizar porque los investigadores “perdieron interés” en la neoadyuvancia14.
Una serie británica revisa 145 casos con una supervivencia específica a 5 años del 53% sin diferencias significativas entre los pacientes tratados con cirugía o con radioterapia15. Y en fín, una serie estadounidense de 296 pacientes reporta una supervivencia global a los 5 años del 38%16.
A pesar de no disponer de evidencias basadas en meta-análisis de ensayos clínicos, es obvio que la situación del cáncer de orofaringe ha cambiado radicalmente a mejor en los últimos 20 años. El impacto del VPH ha tenido un papel fundamental, pero simultáneamente se ha producido una reorientación del tratamiento hacia la cirugía. Y hablar de cirugía de la orofaringe en el siglo XXI es hablar de cirugía robótica. Aunque no haya (ni vaya a haber) ensayos clínicos que avalen su uso como tratamiento de primera intención en el cáncer de orofaringe los resultados de todas las series son tan abrumadoramente favorables que en la práctica clínica han supuesto de hecho un giro copernicano en la orientación de los tratamientos. Deberemos conformarnos con un menor nivel de evidencia para analizar esta situación.
J Granell, mayo 2022.
Referencias
1A.L. Cochrane. Effectiveness and efficiency. Random reflections on health services. The Rock Carling Fellowship. 1971 The Nuffield Provincial Hospital Trust.
2Smith GC, Pell JP. Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 2003;327(7429):1459-1461. doi:10.1136/bmj.327.7429.1459
3Swisher-McClure S, Lukens JN, Aggarwal C, Ahn P, Basu D, Bauml JM, Brody R, Chalian A, Cohen RB, Fotouhi-Ghiam A, Geiger G, Gershowitz J, Livolsi V, Mitra N, Montone K, Newman J, Ojerholm E, O’Malley B Jr, Rajasekaran K, Tan E, Weinstein G, Lin A. A Phase II Trial of Alternative Volumes of Oropharyngeal Irradiation for De-intensification (AVOID): Omission of the Resected Primary Tumor Bed Following Transoral Robotic Surgery for Human Papilloma Virus Related Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 Mar 15;106(4):725-732. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.11.021.
4Nichols AC, Yoo J, Hammond JA, Fung K, Winquist E, Read N, Venkatesan V, Macneil SD, Ernst DS, Kuruvilla S, Chen J, Corsten M, Odell M, Eapen L, Theurer J, Doyle PC, Wehrli B, Kwan K, Palma DA. Early-stage squamous cell carcinoma of the oropharynx: Radiotherapy vs. Trans-Oral Robotic Surgery (ORATOR) – study protocol for a randomized phase II trial. BMC Cancer. 2013; 20;13:133
5Nichols AC, Theurer J, Prisman E, Read N, Berthelet E, Tran E, Fung K, de Almeida JR, Bayley A, Goldstein DP, Hier M, Sultanem K, Richardson K, Mlynarek A, Krishnan S, Le H, Yoo J, MacNeil SD, Winquist E, Hammond JA, Venkatesan V, Kuruvilla S, Warner A, Mitchell S, Chen J, Corsten M, Johnson-Obaseki S, Eapen L, Odell M, Parker C, Wehrli B, Kwan K, Palma DA. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1349-1359. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30410-3. Epub 2019 Aug 12. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):e663
6Nichols AC, Theurer J, Prisman E, Read N, Berthelet E, Tran E, Fung K, de Almeida JR, Bayley A, Goldstein DP, Hier M, Sultanem K, Richardson K, Mlynarek A, Krishnan S, Le H, Yoo J, MacNeil SD, Winquist E, Hammond JA, Venkatesan V, Kuruvilla S, Warner A, Mitchell S, Chen J, Corsten M, Johnson-Obaseki S, Odell M, Parker C, Wehrli B, Kwan K, Palma DA. Randomized Trial of Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Long-Term Results of the ORATOR Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 7:JCO2101961. doi: 10.1200/JCO.21.01961.
7Frederiksen JG, Channir HI, Larsen MHH, Christensen A, Friborg J, Charabi BW, Rubek N, von Buchwald C. Long-term survival outcomes after primary transoral robotic surgery (TORS) with concurrent neck dissection for early-stage oropharyngeal squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol. 2021 Jul;141(7):714-718. doi: 10.1080/00016489.2021.1939147
8Parhar HS, Weinstein GS, O’Malley BW Jr, Shimunov D, Rassekh CH, Chalian AA, Newman JG, Basu D, Cannady SB, Rajasekaran K, Lin A, Lukens JN, Swisher-McClure S, Cohen RB, Bauml JM, Aggrawal C, Brody RM. Oncologic outcomes of transoral robotic surgery for HPV-negative oropharyngeal carcinomas. Head Neck. 2021 Oct;43(10):2923-2934. doi: 10.1002/hed.26776
9Parhar HS, Shimunov D, Newman JG, Cannady SB, Rajasekaran K, O’ Malley BW Jr, Chalian AA, Rassekh CH, Cohen RB, Lin A, Lukens J, Swisher-McClure S, Bauml J, Aggarwal C, Weinstein GS, Brody RM. Oncologic Outcomes Following Transoral Robotic Surgery for Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Carcinoma in Older Patients. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Dec 1;146(12):1167-1175. doi: 10.1001/jamaoto.2020.3787
10Jackson RS, Stepan K, Bollig C, Sharma RK, Patel M, Massa S, Puram SV, Zevallos JP, Pipkorn P, Zenga J. Outcomes of HPV-Negative Oropharyngeal Cancer Treated With Transoral Robotic Surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2021 Nov;165(5):682-689. doi: 10.1177/0194599821996647
11Bollig CA, Morris B, Stubbs VC. Transoral robotic surgery with neck dissection versus nonsurgical treatment in stage I and II human papillomavirus-negative oropharyngeal cancer. Head Neck. 2022 Apr 1. doi: 10.1002/hed.27045
12Moore EJ, Van Abel KM, Price DL, Lohse CM, Olsen KD, Jackson RS, Martin EJ. Transoral robotic surgery for oropharyngeal carcinoma: Surgical margins and oncologic outcomes. Head Neck. 2018 Apr;40(4):747-755. doi: 10.1002/hed.25055
13Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Squamous cell carcinoma of the oropharynx–an analysis of treatment results in 289 consecutive patients. Acta Oncol. 2000;39(8):985-94. doi: 10.1080/02841860050215981
14Domenge C, Hill C, Lefebvre JL, De Raucourt D, Rhein B, Wibault P, Marandas P, Coche-Dequeant B, Stromboni-Luboinski M, Sancho-Garnier H, Luboinski B; French Groupe d’Etude des Tumeurs de la Tête et du Cou (GETTEC). Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy in oropharyngeal carcinoma. French Groupe d’Etude des Tumeurs de la Tête et du Cou (GETTEC). Br J Cancer. 2000 Dec;83(12):1594-8. doi: 10.1054/bjoc.2000.1512
15Jones AS, Beasley NJ, Houghton DJ, Williams S, Husband DG. Treatment of oropharyngeal carcinoma by irradiation or by surgery. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1998 Apr;23(2):172-6. doi: 10.1046/j.1365-2273.1998.00128.x
16Pugliano FA, Piccirillo JF, Zequeira MR, Emami B, Perez CA, Simpson JR, Fredrickson JM. Clinical-severity staging system for oropharyngeal cancer: five-year survival rates. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997 Oct;123(10):1118-24. doi: 10.1001/archotol.1997.01900100094013
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